Planejamento, síntese e atividade tripanomicida de inibidores covalentes reversíveis...

A Doença de Chagas é uma das 17 doenças tropicais negligenciadas do mundo de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), causada pelo parasito Trypanosoma cruzi, transmitido pelo vetor “barbeiro”. Além de ser um problema endêmico em países da América Latina, relatos mostram que está se expandindo para os EUA, Europa e Japão. Visto que na indústria farmacêutica atual existem apenas 2 fármacos disponíveis, o Nifurtimox e Benzonidazol, os quais apresentam baixa eficácia na fase crônica da doença, além de severos efeitos colaterais, a necessidade de estudos de compostos com potenciais quimioterápicos e seguros é essencial. O alvo escolhido de estudo no grupo é a enzima cisteíno protease Cruzaína, a qual possui subsítios dentro os quais S1, S2 e S3 que interagem diretamente com as posições P1, P2 e P3 de dipeptídeos. Revisando a literatura em buscas de moléculas com alto potencial tripanossomicida, foi encontrado grande interesse em compostos nitro-triazol por serem excelentes substratos para o Tipo 1 de nitroredutase (NTR). Portanto, no presente projeto foi proposta a síntese de moléculas híbridas com a estrutura base de dipeptidil-nitrila com adição do fragmento (3-nitro-[1,2,4]triazol-1)-acético em P3, ocorrendo substituições em P2, dando origem as moléculas: Neq 0691, 0692, 0752, 0753, 0754 e 0755, os quais foram caracterizados quanto a sua estrutura, purificados por CLAE e submetidos a testes cinético-enzimático por Fluorimetria, a fim de analisar seus potenciais de inibição da enzima cruzaína, sendo possível observar que os (S) enantiômeros apresentaram maior afinidade com a enzima do que os (R) enantiômeros, como estudos anteriores do grupo já haviam mostrado. Além disso, através de estudos de Matched Molecular Pair (MMP) foi possível observar que a substituição do fragmento de benzoíla por (3-nitro-[1,2,4]triazol-1)-acético P3 acarretou em uma diminuição de pKi menor que uma unidade. E por estudos de Relação Estrutura-Atividade (SAR), foi possível compreender que ao substituir o grupo Phe pelo grupo meta-Cl-Phe na posição P2, o pKi da molécula diminuiu, divergindo de resultados da literatura, devido à presença do fragmento volumoso (3-nitro-[1,2,4]triazol-1)-acético na posição P3. Tais moléculas serão submetidas a posteriores testes biológicos in vitro para análise de seu potencial tripanossomicida nas formas infecciosas da tripomastigota do T. cruzi das cepas Tulahuen lacZ, Y e CL Brener e para análise citotoxicológica

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Data de Publicação

2017-11-27

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